Curriculum
九个 Stage，从"学会怎么学"到"独立完成一个 de novo 设计项目并写成论文"。
每个 Stage 有若干 Mission 和一个 Boss。Mission 是可以打勾的动作，Boss 是一道口试题——过不了就别升级。这里是只读的大纲；打勾在 Dashboard 上。
为什么是 Boss 而不是考试
考试考的是"你记住了吗"。Boss 考的是"给你一个没见过的东西，你能不能上手"。 后者才是科研里真正会发生的事。
- Stage 0
Learning to Learn 学会怎么学
先把路修出来，再上路。把这趟旅程的骨架、模板和工具链搭起来。
- 旅程框架上线 本站 /academy/ 这一套目录、导航、模板
- 装好 PyMOL 或 ChimeraX，打开第一个 PDB
- 建立论文阅读模板 Problem / Previous / Innovation / Methods / Weakness / Future
- 写下 10 个 Unknown Unknown 不知道自己不知道的东西，先记下来
Boss用自己的话讲清楚：蛋白质设计到底在设计什么？跟"预测结构"差在哪？
- Stage 1
Protein Basics 蛋白质基础
把 20 种氨基酸和四级结构变成肌肉记忆，不用查表。
- 20 种氨基酸的侧链性质 疏水/带电/极性/特殊，以及各自的脾气
- Central Dogma 与密码子 已有笔记：logs/learning/Basic-biology/
- 一级到四级结构
- 读懂 Ramachandran plot 为什么 Gly 和 Pro 是例外
Boss打开一个陌生 PDB，当场说出 fold、hydrophobic core、loop、helix、可能的功能。
- Stage 2
Stability 稳定性
理解蛋白质为什么不散架——这是后面所有设计的地基。
- Hydrophobic effect 这是熵驱动的，不是"油和水互相讨厌"
- Hydrogen bond 与 packing
- ΔG、ΔΔG、Tm 到底在量什么
- 跑一次 ΔΔG 预测 FoldX 或同类工具
Boss给一个点突变预测 ΔΔG，并解释清楚为什么——不许只说"工具算出来的"。
- Stage 3
Structure & Folding 结构与折叠
搞懂结构是怎么来的，以及 AlphaFold 到底在做什么。
- Folding funnel 与 Levinthal 悖论
- AlphaFold2 原理 MSA、Evoformer、structure module。已有笔记：logs/learning/protein-design/AlphaFold2
- 读懂 pLDDT 与 PAE 高 pLDDT ≠ 对
- 实验方法概览 X-ray、cryo-EM、NMR 各自的盲区
Boss拿一个序列跑 AF2，读懂 pLDDT/PAE，判断哪一段可信、哪一段不可信，并说出理由。
- Stage 4
Design 真正设计
第一次让一个自然界不存在的东西，在计算机里成立。
- Fixed-backbone design ProteinMPNN：给定骨架，找序列
- Backbone generation RFdiffusion：从噪声里长出骨架
- Hallucination 与 inpainting
- 第一次 de novo 设计一个 helical bundle
Boss设计一个小 helical bundle，序列丢回 AF2 能自洽折叠回你要的骨架。
- Stage 5
Projects 做真项目
从"跑通 demo"到"有一个自己的目标"。
- 选一个真实设计目标
- 写下 design goal 与 success criteria 开工前就定好什么算成功
- 画出完整 workflow
- 第一次完整跑通 pipeline
Boss交付第一个设计——哪怕它失败了，也要说清楚败在哪一步。
- Stage 6
Evaluation 评估与筛选
学会对自己的设计诚实。这一关最难。
- In silico 筛选指标 AF2 self-consistency、RMSD、ipTM/pAE
- 什么是好的 negative control
- 湿实验验证路线 表达、纯化、SEC、CD、ITC/SPR
- 失败分析：写一份 post-mortem
Boss给自己最喜欢的一个设计写一份诚实的评估报告，包含它可能是错的所有理由。
- Stage 7
Papers 论文与科研思维
从"读懂论文"到"能拒稿论文"。
- 用模板精读 10 篇论文
- Figure 分析：一张图讲清一个故事
- Reviewer thinking
- 读满 50 篇，建立自己的 Paper Library
Boss以 Reviewer 身份 reject 一篇已发表的高分论文，理由要站得住。
- Stage 8
Capstone 毕业设计
不是考试，是真项目。
- 定义 design goal 例：42℃ 打开的 thermal TEV switch
- 跑通 RFdiffusion → ProteinMPNN → AF3 → Rosetta → 筛选
- 湿实验验证
- 写成论文
Boss独立完成一个 de novo 设计项目，并写成一篇能投出去的论文。
接下来
- 打勾和进度 → Dashboard
- 概念之间怎么连 → Knowledge Map
- 论文怎么读 → Paper Library